עצירת ההתקדמות של מחלות לב כליליות

קונטקסט– ניסוי שבדק את הקשר בין אורח החיים לבריאות הלב, הוכיח כי שינוי אינטנסיבי באורח החיים עשוי להוביל לנסיגה של טרשת העורקים הכליליים כעבור שנה.

מטרות– לבדוק את יכולת החולים לשאת שינויים אינטנסיביים באורח חיים במשך 5 שנים, וכן את ההשפעות של השינויים באורח החיים (ללא שימוש בתרופות המורידות את רמות השומנים בדם) על מחלות לב כליליות.

מדגם– ניסוי מבוקר שנערך מ- 1986 עד 1992 תוך שימוש במדגם התנדבותי אקראי.

מטופלים– ארבעים ושמונה מטופלים עם מחלות לב כליליות במצב בינוני עד חמור, חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות- קבוצה שעברה שינויים אינטנסיביים באורח החיים, וקבוצת ביקורת. 35 מטופלים השלימו מעקב בן חמש שנים באמצעות אורטריוגרפיה מדידה[1] של כלי הדם הכליליים.

מסגרת– שני מרכזים אוניברסיטאיים רפואיים המתמחים במחלות לב.

ההתערבות– שינויים אינטנסיביים באורח חיים (דיאטה צמחונית על בסיס מזונות מלאים ו- 10% שומן, פעילות אירובית, הכשרה בהתמודדות עם לחצים, הפסקת עישון, תמיכה נפשית קבוצתית) במשך 5 שנים.

אמות מידה עיקריות של התוצאות– היצמדות לשינויים האינטנסיביים באורח החיים, שינויים בהיצרות הקוטר של כלי דם כליליים ואירועי לב.

תוצאות– המטופלים שבקבוצת הניסוי (15 {75%} מתוך 20 מטופלים השלימו מעקב בן חמש שנים) הנהיגו ושימרו שינויים מקיפים באורח חייהם במשך 5 שנים, בעוד שקבוצת הביקורת (15 {75%} מתוך 20 מטופלים השלימו מעקב בן חמש שנים) הנהיגה שינויים מתונים יותר. בקבוצת הניסוי, ממוצע אחוז ההיצרות הקוטרית ירד ב- 1.75 נקודות אחוז מוחלטות[2] כעבור שנה (שיפור יחסי של 4.5%) וב-3.1 נקודות אחוז מוחלטות כעבור 5 שנים (שיפור יחסי של 7.9%). בניגוד לכך, ממוצע אחוזי היצרות הקוטר בקבוצת הביקורת עלה ב-2.3 נקודות האחוז כעבור שנה (החמרה יחסית של 5.4%) וב- 11.8 נקודות האחוז כעבור 5 שנים (החמרה יחסית של 27%) (P=.001 בין הקבוצות.) עשרים וחמישה אירועי לב התרחשו בקרב 28 חברי קבוצת הניסוי, לעומת 45 אירועי לב ב- 20 המטופלים מקבוצת הביקורת במהלך חמש שנות המעקב (סיכון של 2.47 בקבוצת הביקורת ביחס לקבוצת הניסוי {רווח בר- סמך של 95%, 1.48-4.20}.

מסקנות- בקבוצת הניסוי חלה נסיגה משמעותית יותר בטרשת העורקים הכליליים כעבור 5 שנים מאשר כעבור שנה. בניגוד לכך, בקבוצת הביקורת, טרשת העורקים הכליליים המשיכה להידרדר ומספר אירועי הלב שהתרחשו ביחס לקבוצת הניסוי הוא יותר מפי שתיים.

ניסוי זה הבודק את הקשר בין מצבו של הלב לאורח החיים, היה הניסוי הקליני האקראי הראשון שחקר באם ניתן לגרום לחולים אמבולטוריים[3] להנהיג ולשמר שינויים מקיפים באורח החיים, ובמידה והדבר מתאפשר, האם ההידרדרות של טרשת העורקים הכליליים, הנמדדת בעזרת מחשב באמצעות ארטריוגרפיה כמותית של כלי הדם הכליליים, ניתנת לעצירה, או להיפוך, ללא שימוש בתרופות מורידות כולסטרול. מחקר זה מושפע ממחקרים קודמים אשר השתמשו באמצעים לא פולשניים.

כעבור שנה, מצאנו כי משתתפי קבוצת הניסוי הצליחו לשמר את השינויים האינטנסיביים באורח חייהם, וכי רמת כולסטרול ה-LDL שלהם ירדה ב- 37.2%, וכן תדירות אירועי תעוקת הלב פחתה ב- 91%.

ממוצע אחוז היצרות קוטר כלי הדם פחתה מ- 40% בהתחלה ל- 37.8% כעבור שנה, שינוי שחל בהתאמה למידת השינוי באורח החיים. לעומת זאת, החולים בקבוצת הביקורת אשר הנהיגו שינויים מתונים יותר באורח חייהם הפחיתו את רמת  כולסטרול ה-LDL ב-6%, וחוו עלייה של- 165% בכמות אירועי תעוקת הלב. האחוז הממוצע של היצרות הקוטר הידרדר מ- 42.7% ל- 46.1%.

בהתחשב בממצאים המעודדים הנ"ל, הארכנו את המחקר למשך 4 שנים נוספות בכדי לקבוע (1) את היכולת של מטופלים לשמר שינויים אינטנסיביים בדיאטה ואורח החיים למשך זמן ארוך יותר, ו (2) את ההשפעה של שינויים אלו על גורמי הסיכון, טרשת העורקים הכליליים, בדיקת זילוח (פרפוזיה) שריר הלב (Myocardial Perfusion (, ואירועי לב כעבור 4 שנים נוספות.

דיגום, גיוס ומחקר האוכלוסייה תוארו קודם. בקצרה, גייסנו גברים ונשים עם טרשת עורקים כליליים המתועדת באמצעות ארטריוגרפיה של כלי הדם הכליליים. מצאנו 193 מטופלים המתאימים בפוטנציה למחקרינו, שהסכימו לעבור אנגיוגרפיה[4]  של כלי הדם הכליליים. לאחר האנגיוגרפיה, 93 מטופלים נמצאו מתאימים, והם חולקו אקראית לשתי הקבוצות- קבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת, תוך שימוש בדיגום אקראי על מנת להפחית מעבר בין קבוצות, דאגות אתיות, את אפקט הנוסיבו[5], ונשירה. מתוך 93 המטופלים המתאימים, רשמנו 53 לקבוצת הניסוי ו- 40 לקבוצת הביקורת שקיבלה את הטיפול המקובל. לאחר מכן יצרנו קשר עם החולים והזמנו אותם להשתתף בניסוי; 28 (53%) ו- 20 (50%) הסכימו להשתתף בקבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת, בהתאמה. הסיבה העיקרית לסירוב להשתתף בקבוצת הניסוי הייתה חוסר רצון לעבור שינויים אינטנסיביים באורח חיים, ו/או חוסר רצון לעבור אנגיוגרפיה נוספת של כלי הדם הכליליים; סירוב להשתתף בקבוצת הביקורת נבע מאי רצון לעבור אנגיוגרפיה נוספת. כדי לאתר הטיות אפשריות בבחירה, אספנו מידע על גיל, מצב משפחתי, דיווחים על תעוקת לב, היסטוריה של אוטם שריר הלב, גובה, משקל, מספר הנגעים שנבעו מן המחלה וחומרת ההיצרות מכל המטופלים שנבחרו באקראי למחקר, אך סרבו להשתתף בו. לא דחינו אף מטופל שהתנדב לקבוצת הניסוי, אפילו אם פקפקנו ביכולתו לדבוק בתוכנית שינוי אורח החיים. כל המטופלים שהתנדבו טופלו על בסיס עיקרון "כוונת הטיפול" (intention- to- treat principle).

כעבור שנה, 7 מטופלים לא סיפקו מידע אנגיוגרפי, ודווחו סיבות להפסקת המעקב. שאר 41 המטופלים סבלו בתחילת המחקר מטרשת עורקים כליליים חמורה: אצל 28 מטופלים היו 3 כלי דם נגועים, ל-12 שני כלי דם נגועים, ולאחד- כלי דם נגוע אחד. שניים מחולים אלה שהמידע האנגיוגרפי שלהם לא היה שמיש כעבור שנה, הסכימו לעבור ארטריוגרפיה של כלי הדם הכליליים כעבור חמש שנים; תוצאות אלו הוכללו בהשוואה שנערכה בין נתוני ההתחלה לתוצאות שהתקבלו במהלך 5 שנות המחקר.

4 מטופלים מקבוצת הניסוי ו-4 מקבוצת הביקורת שעברו אנגיוגרפיה כעבור שנה, לא הציגו תוצאות אנגיוגרפיה כעבור 5 שנים. שלושה מארבעת המטופלים מקבוצת הניסוי סרבו לעבור אנגיוגרפיה שלישית (המטופלים התנדבו תחילה למחקר בן שנה בלבד, שהוארך בהמשך), ואחד נפטר בין השנה הראשונה לרביעית למחקר; מתוך ארבעת המטופלים בקבוצת הביקורת שסירבו לעבור אנגיוגרפיה שלישית, אחד נפטר, 2 עברו ניתוח מעקפים של העורקים הפגועים אותם חקרנו, ואחד לקה במחלת הפרקינסון והיה חולה מכדי להיבדק בבטחה. ארטריוגרפיות מצולמות נעשו בסן פרנסיסקו, קליף, ונשלחו לאוניברסיטת ביה"ס לרפואה של טקסס, היוסטון, לניתוח כמותני "עיוור"[6] , כפי שתואר קודם בהרחבה.

כל התוצאות, מלבד שינוי בנגעים ספציפיים כעבור שנה (18 נחקרים בקבוצת ביקורת ו-15 נחקרים בקבוצת הביקורת) ואירועי לב כעבור 5 שנים (כל 28 הנחקרים בקבוצת הניסוי ו-20 הנחקרים בקבוצת הביקורת), מבוססים על 35 מטופלים (20 מקבוצת הניסוי ו- 15 מקבוצת הבקרה) שעברו אנגיוגרפיה בתחילת המחקר ובסופו, כעבור 5 שנים. מתוך 35 המטופלים, נחקרו 224 נגעים בתחילת הניסוי, כאשר מתוכם 24 היו 100% חסומים, והוצאו א- פריורי מניתוח שינוי הנגעים בפרוטוקול המחקר. באשר ל-200 הנגעים הנותרים, 14 הוצאו לאחר מעקב של 4 שנים, כמפורט: בקבוצת הניסוי 2 נגעים נשללו עקב כשל טכני באנגיוגרפיה ו-2 נראו שלא היה ניתן להשוות ; בקבוצת הביקורת, לא היה ניתן להשוות 3 נגעים, 3 נשללו עקב כשל טכני, אחד נשלל עקב אנגיופלסטיקה, ו-3 נשללו עקב ניתוח מעקפים בכלי הדם הכליליים. מתוך 186 הנגעים שהיו זמינים לניתוח אנליטי כעבור 4 שנות הארכת המחקר היו- 109 מקרב קבוצת הניסוי ו- 77 מקבוצת הביקורת.

המחקר המקורי בן השנה, וכן ההארכה בת הארבע שנים אושרו ע"י הועדות למחקר בבני אדם במרכז הרפואי "פסיפיק" בקליפורניה ואוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, וכל מטופל חתם על טופס הסכמה בכתב לאחר שקיבל הסבר מקיף על דרישות המחקר.

המטופלים כתבו יומן תזונה במשך 3 ימים- בתחילת המחקר, כעבור שנה וכעבור 5 שנים, כדי להעריך צריכה של חומרים מזינים ואת הדבקות בדיאטה. שיטות לבדיקת השומנים היו כפי שפורטו בעבר. יומנים אלו שהכילו מידע על דיאטת הנחקרים במשך 3 ימים, נותחו באמצעות תוכנה ( מאבחן תזונה CBORD; מקבוצת תאגידי CBORD; ניו יורק), תוך שימוש במאגר המידע של משרד החקלאות האמריקאי.

כמו כן, המטופלים התבקשו למלא שאלון ולדווח על משך ותדירות הפעילות הגופנית ועל כל טכניקת התמודדות עם לחץ שלמדו. מידע ממקורות אלה כומת לסולם מספרים שנקבע על פי נוסחא קבועה מראש. מדד ההתמדה הוא סולם מספרי רציף הכולל צריכת כולסטרול (במיליגרמים), שומן (בגרמים), תדירות ומשך הפעילות הגופנית, תדירות ומשך השימוש בטכניקות להתמודדות עם לחץ נפשי ועישון. ציון של 1.0 שווה ל-100% דבקות בתוכנית השינויים, אולם הציון לא יכול להעפיל אל מעבר ל- 1.0 גם אם המשתתפים הנהיגו שינויים מרחקי לכת, מעבר למומלצים במסגרת השינויים האינטנסיביים לשינוי אורח החיים.

הטכנאים שביצעו את המדידות עבור המחקר הושארו באפילה בכל הקשור למשימה הקבוצתית של המטופלים. כמו כן, צוותי מומחים שונים סיפקו כלים לשינויים באורח החיים, ערכו את המבדקים וביצעו את הניתוחים הסטטיסטיים הממוחשבים, למרות שהדיאטן עודכן באשר לניתוח הרכיבים המזינים, כדי שיוכל לפקח על בטיחותם של המטופלים ודבקותם בתוכנית המחקר. ארטריאוגרפיות כמותיות של כלי הדם הכליליים נותחו ללא ידיעה באשר למטלות השונות שהוטלו על הקבוצות.

חברי קבוצת הניסוי נדרשו לתוכנית שינויים אינטנסיביים באורח חייהם שכללה דיאטה צמחונית 10% שומן, פעילות אירובית מתונה, למידה של התמודדות עם מתחים נפשיים, הפסקת עישון ותמיכה נפשית קבוצתית, כפי שתואר כבר קודם בפירוט. המטופלים עודדו להימנע מסוכרים פשוטים ולהגביר את צריכתם של סוכרים מורכבים ומזונות מלאים אחרים. רק מטופלת אחת בקבוצת הניסוי עישנה בתחילת הניסוי, והיא הפסיקה עם כניסתה למחקר. חברי קבוצת הביקורת התבקשו למלא אחר עצותיהם של רופאי המשפחה שלהם בכל הנוגע לשינויים באורח חיים.

החלטנו א פריורי להשתמש באחוז היצרות הקוטר של כלי דם כמשתנה התלוי העיקרי. השיטות להשוואת שתי הקבוצות תוארו קודם לכן. ניתוח של משתני הדבקות בתוכנית ורמות גורמי הסיכון בוצע על בסיס מדידות חוזרות מובנות בזמן, בהן תוצאות כל 3 מועדי המדידות (תחילת הניסוי, כעבור שנה וכעבור 5 שנים) נכללו במודל רגרסיה אחד. מובהקויות סטטיסטיות של ההבדלים בין הקבוצות התקבלה בתחילת המחקר, במדידת שינויים כעבור שנה וכעבור 5 שנים, באמצעות מבחני F. כל הניתוחים החוזרים של המדידות נעשו תוך שימוש ב- PROCMIXE תחת SAS גרסא 6.08. ניתוח נתוני הנגעים מיישם דגם של מדידות חוזרות, שבו המדידות החוזרות היו הנתונים ההתחלתיים, או שינוי ערכים עבור נגעים מרובים אצל כל הנחקר. מדדי השינוי יושמו בהשוואה בין המדידות ההתחלתיות למעקב השנתי והמעקב כעבור 5 שנים, וכן ניתוח נפרד של נתוני ההתחלה, השינויים שהתרחשו כעבור שנה והשינויים התרחשו מנתוני ההתחלה ועד כעבור 5 שנים. גם כאן, מבחני F שסופקו ע"י SASPROCMIXED שימשו לבחון את מובהקות השינויים בין הקבוצות ביחס לנתוני ההתחלה, שינויים כעבור שנה ושינויים כעבור 5 שנים. הרגרסיה הליניארית של SASPROCMIXED שימשה לבחינת היחס בין ההיצמדות לתוכנית הניסוי ושינויים באחוזי היצרות הקוטר. מדדים יחסיים עבור אירועי לב נותחו ונבחנו באמצעות רגרסיית Poisson תוך שימוש במבחנים מדויקים (Stata 5.0, College Station, Tex).

אלה שדחו את הצעתנו להשתתף בניסוי דמו לאלה שהסכימו להשתתף בו בכל הנתונים שאספנו, מלבד העובדה כי מתנדבי הניסוי נטו לסבול יותר מהיסטוריה של תעוקת לב (87% לעומת 65%; P=.02), ממספר נגעים רב יותר (4.5 לעומת 3.5; P=.04), ונגעים שגרמו להיצרות חמורה יותר (2.3 לעומת 2.0 בסולם בן 3 דרגות; P=.05 ).

ניתוח הנתונים ההתחלתיים של הנגעים, שכללו מידע של 4 שנים, לא הראו הבדל מהותי בין קבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת באשר למאפיינים דמוגרפים, אוטם שריר הלב, אנגיופלסטיקה, ניתוח מעקפים, מספר הנגעים, היצרות הנגרמת כתוצאה מן הנגעים, צריכת שומן או כולסטרול, רמת פעילות גופנית, דרכי התמודדות עם לחץ נפשי, לחץ דם, כושר גופני ומדדים פסיכו- סוציאליים (טבלאות 1-3).

מבין ההשוואות הרבות שערכנו, מספר מועט הראה הבדלים משמעותיים (P<.05). נשים רבות יותר נבחרו באקראי לקבוצת הביקורת (4) מאשר לקבוצת הניסוי (1); עובדה זו אחראית למחצית ההבדל (10 ק"ג) בין משקל שתי הקבוצות, ולרוב רובו של ההבדל בגובה (6 ס"מ).

לחברי קבוצת הניסוי היה מדד משקל גוף גבוה מעט (נמדד כמשקל בקילוגרמים מחולק לריבועי הגובה במטרים {28.4 לעומת 25.4 ק"ג/ גובה בריבוע; P=.03}) והם היו בעלי רמת כולסטרול HDL נמוכות יותר (1.04 ממו"ל/ל'[7] {40.1 מק"ג/ד"ל[8]} לעומת 1.36 ממו"ל/ל {52.4 מק"ג/ד"ל}; P=.04), מה שהשתקף גם ברמות נמוכות יותר של חלבון מסוג Apolipoprotein A-1 (3.45 ממו"ל/ל {133 מ"ג/ד"ל{ לעומת 4.08 ממו"ל/ל {157.5 מ"ג/ד"ל} P=.03). ייתכן כי מדד משקל הגוף של קבוצת הביקורת נמוך יותר עקב  ריבוי הנשים בקבוצה זו. ערכי רמות שומנים אחרים, כולל היחס בין כמות כולסטרול כולל לכולסטרול מסוג HDL, ובין כולסטרול מסוג HDL לכולסטרול מסוג LDL, לא נבדלו באופן משמעותי בין שתי הקבוצות במדידות ההתחלתיות (טבלה 4).

בקרב קבוצת הניסוי רמת הדבקות בכל מרכיבי התוכנית הניסויית היו מצוינים במשך השנה הראשונה, וטובים בשנים שאחרי, בעוד שמטופלי קבוצת הביקורת שמרו במשך 5 שנות המחקר על שינויים מתונים יותר, התואמים את קווי ההנחיה הקונבנציונאליים (טבלה 2). אחוז האנרגיה היומית (קלוריות) שסופקה באמצעות פירות, ירקות, דגנים מלאים, סויה וקטניות אחרות, מוצרי חלב נטולי שומן ואלכוהול, הושווה כעבור שנה וכעבור 5 שנים. בקרב קבוצת הניסוי, צריכת השומן קטנה מכ-30% ל- 8.5%, צריכת הכולסטרול קטנה מ-211 ל- 18.6 מ"ג/ד') , צריכת האנרגיה מ- 8159 ל- 7724 ג'[9] (1950-[10]184 קל'), חלבון מ- 17% ל- 15%, וצריכת הפחמימות גדלה מ- 53% ל- 76.5%. בקבוצת הביקורת, צריכת השומן קטנה מ- 30% ל- 25%, צריכת הכולסטרול קטנה מ- 212.5 ל- 138.7 מ"ג/ד', אנרגיה מ- 5.49 ל- 3.59 ג' (1711-1573 קל'), חלבון מ- 19% ל- 18%, וצריכת הפחמימות גדלה מ- 51% ל- 52%. מאחר והמטופלים התנדבו מלכתחילה למחקר בן שנה, רמת הנוכחות במפגשים ירדה משמעותית בקרב 4 מטופלים. הפעילות הגופנית המומלצת הייתה הליכה, אך היו מטופלים שהעדיפו ריצה או פעילות יותר מאומצת.

מטופלים מקבוצת הניסוי איבדו 10.9 ק"ג (23.9 Jbs) במהלך השנה הראשונה, ושמרו על ירידה של 5.8 ק"ג (12.8Jbs) ממשקלם במהלך חמש השנים, בעוד שבקבוצת הביקורת המשקל השתנה אך במעט מנתוני ההתחלה. בקבוצת הניסוי, רמת כולסטרול ה-LDL קטנה ב- 40% תוך שנה, ונותרה ב-20% מתחת לנתוני ההתחלה כעבור 5 שנים. בקבוצת הביקורת, רמת כולסטרול LDL קטנה ב- 1.2% כעבור שנה, וב-19.3% כעבור 5 שנים. לא היו הבדלים סטטיסטיים משמעותיים בין שתי הקבוצות ברמת כולסטרול ה-LDL כעבור 5 שנים, בעיקר משום ש-9 (60%) מ-15 חברי קבוצת הביקורת נטלו תרופות להורדת רמות השומנים בדם בין השנה הראשונה של המחקר לחמישית. אף מטופל מקבוצת הניסוי לא נטל תרופות להורדת רמות השומנים בדם במהלך 5 שנות המחקר.

רמות הטרי-גליצרידים לא השתנו משמעותית באף קבוצה. רמות חלבון ה-Apolipoprotein A-1  לא השתנו בקבוצת הניסוי, אך גדלו בקבוצת הביקורת (P=.04). רמות כולסטרול ה- HDL ולחץ הדם לא נבדלו בין שתי הקבוצות.

מטופלי קבוצת הניסוי דווחו על ירידה של 91% בתדירות אירועי תעוקת לב בשנה הראשונה, וירידה של 72% כעבור 5 שנים (טבלה 5). בניגוד אליהם, מטופלי קבוצת הביקורת דווחו על עליה של 186% בתדירות אירועי תעוקת לב מדווחים כעבור שנה, וירידה של 36% בתדירות, כעבור 5 שנים. הירידה בתעוקת לב בקרב קבוצת הביקורת כעבור 5 שנים, נבעה בעיקר משום ש-3 מתוך 5 החולים שדיווחו על עלייה של אירועי תעוקת הלב מתחילת המחקר ועד למדידות השנה, עברו אנגיופלסטיקה בין השנה הראשונה לחמישית של המחקר. בשל ירידה באירועי תעוקת הלב בקרב מטופלי קבוצת הביקורת שעברו רה- ווסקולריזציה, ההבדלים בין שתי הקבוצות בתום 5 שנים לא היו משמעותיים.

כל הנגעים אשר אותרו והותאמו לנתוני ההתחלה כעבור חמש שנים, ולא היו חסומים ב- 100% במסגרת הנתונים ההתחלתיים, הוכללו בניתוח הנתונים (n = 186). בנתונים ההתחלתיים, לא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת בשום מדד של חומרת הנגעים (טבלה 3). בקבוצת הניסוי, האחוז הממוצע של היצרות הקוטר ירד ב-1.75 נקודות אחוז מוחלטות מנתוני ההתחלה כעבור שנה (שיפור יחסי של כ- 4.5%) וב-3.1 נקודות אחוז מוחלטות כעבור 5 שנים (שיפור יחסי של 7.9%). בניגוד לכך, האחוז הממוצע של היצרות הקוטר בקבוצת הביקורת גדל ב- 2.3 נקודות אחוז כעבור שנה (החמרה יחסית של כ- 5.4%) וב- 11.8 נקודות האחוז כעבור 5 שנים ( החמרה יחסית של כ- 27.7%). הבדלים אלה בין שתי הקבוצות היו מובהקים סטטיסטית הן כעבור שנה והן כעבור 5 שנים

( P=.02 ו- P=.001, בהתאמה, תרשים 1).

תרשים מס' 2 מראה את השינויים באחוזי היצרות הקוטר בקרב קבוצת הניסוי, בחלוקה לשלישים בהתאם לרמת הדבקות בתוכנית שינוי אורח החיים, מנתוני ההתחלה ועד כעבור 5 שנים. כפי שניתן לראות, קיימת קורלציה גבוהה בין רמת הדבקות בתוכנית במהלך השנה הראשונה, לאחוז היצרות הקוטר כעבור 5 שנים, ביחסי מינון- תגובה; שליש המטופלים שהכי היצמד לתוכנית הראה את הנסיגה הכי גדולה, השליש שדבק פחות בתכנית הראה נסיגה קטנה יותר, והשליש שניצמד לתוכנית הכי פחות עצר את התקדמות המחלה, אך לא הראה נסיגה (P=.04). מה שמעניין הוא, שיחס זה לא הראה קשר לגיל או חומרת המחלה. לא היה קשר מובהק בין היצמדות לתוכנית ושינויים בנגעים בקבוצת הביקורת, ייתכן שהסיבה לכך היא שרבים ממטופלי קבוצת הביקורת החלו ליטול תרופות להורדת רמת השומנים בדם, מה שהקשה על האפשרות של מציאת קשר אפשרי בין המשתנים. מצאנו קורלציה מובהקת בין שינויים ברמת השומנים בדם (כולסטרול LDL וסה"כ הכולסטרול) ושינויים בנגעים, בשתי הקבוצות. קורלציה זו נשארה מובהקת הן בבדיקת רמות השומנים כעבור 5 שנים, והן ביחס לשינוי ברמות השומנים מהנתונים ההתחלתיים ועד ל-5 שנים לאחר מכן.

כניתוח משני, בחנו את התוצאות בקרב מטופלי קבוצת הביקורת שהחלו ליטול תרופות להורדת רמות השומנים במהלך המחקר. אחוז היצרות הקוטר התקדם מ- 45.7% ל- 51.7%, שינוי של 6.0 נקודות אחוז מוחלטות. בקרב מטופלי קבוצת הביקורת שלא נטלו תרופות להורדת רמות השומנים בדם, המחלה התקדמה מ- 40.7% ל- 59.7%, שינוי קיצוני הרבה יותר של 19.0 נקודות אחוז מוחלטות. (אף מטופל מקבוצת הניסוי לא נטל תרופות להורדת רמות השומנים בדם במהלך הניסוי).

השינוי במדד מסת הגוף מהנתון ההתחלתי ועד לשנה לאחר מכן(r=-0.85; P<.001) ומהנתון ההתחלתי וכעבור 5 שנים (r=-0.72; P=.001) הראה קורלציה מובהקת עם השינוי באחוז היצרות הקוטר בקבוצת הביקורת בלבד. במלים אחרות, מי שהעלה במשקל נטה יותר להראות החמרה בטרשת העורקים.

מידע על אירועי לב נאסף מכל 48 משתתפי המחקר. מדד אירועי לב כולל: אוטם שריר הלב, אנגיופלסטיקה כלילית, ניתוח מעקפים בכלי הדם הכליליים, אשפוזים הקשורים למצב הלב, ומוות עקב בעיות לב. כעבור 5 שנים, בקבוצת הביקורת קרו אירועי לב רבים יותר (45 אירועים בקרב 20 מטופלים, או 2.25 אירועים לחולה בממוצע) מאשר בקבוצת הניסוי (25 אירועים בקרב 28 חולים, או 0.89 אירועים למטופל בממוצע) (טבלה 6). מטופלי קבוצת הביקורת נטו יותר לעבור אנגיופלסטיקה כלילית וניתוח מעקפים ו/או לאשפוז עקב בעיות לב, מאשר מטופלי קבוצת הניסוי.

המוקד העיקרי של מחקר זה, שנבחר א פריורי, הוא אחוז היצרות הקוטר של כלי דם. הירידה (שיפור מתמשך) במדד זה, משמעותית יותר, בממוצע, בקרב מטופלי קבוצת הניסוי שהתבקשו להנהיג שינויים אינטנסיביים, כעבור 5 שנים מאשר כעבור שנה. לעומת זאת, מטופלי קבוצת הביקורת הראו התקדמות רבה יותר (הרעה מתמשכת)  בממוצעאחוזי היצרות הקוטר כעבור 5 שניםמאשר כעבור שנה, על אף שיותר ממחצית ממטופלי קבוצת הביקורת נטלו תרופות להורדת רמת השומנים בדם במהלך המחקר. למרות שגודל המדגם היה קטן יחסית, הבדלים אלה היו מובהקים סטטיסטית הן כעבור שנה והן כעבור 5 שנים. ממצאים אלו תומכים ביישום של שינויים באורח החיים במטרה לעכב, לעצור או להחזיר לאחור התקדמות של מחלות לב כליליות בחולים אמבולטוריים, לתקופות ארוכות.

מצאנו כי כמות אירועי הלב בקרב קבוצת הביקורת היא פי שתיים מקבוצת הניסוי. ממצאים אלה שומרים על עקביות ביחס לניסויים קליניים אחרים, המראים כי אף השינוי הקטן ביותר באחוז היצרות הקוטר מלווה לרוב בירידה משמעותית בכמות אירועי הלב. מחקרים אחרים הראו באיזו מהירות מתייצב האנדותל

[11] של העורקים הכליליים בתגובה לתרופות המורידות את רמות השומנים בדם.

למרות שהדבקות בתוכנית השינויים האינטנסיביים בקרב קבוצת הניסוי פחתה מעט בין השנה הראשונה לחמישית בקרב, ההיצמדות לתוכנית בטווח הארוך הייתה גבוהה באופן יוצא מן הכלל במדגם מתנדבים זה. רמת השינוי באורח החיים, אפילו כעבור 5 שנים, גבוהה יותר מאשר בכל מחקר אחר על אוכלוסייה אמבולטורית. תוצאות אלה מעודדות במיוחד משום שחולים אלה התנדבו תחילה לשימור השינויים במהלך שנה אחת בלבד, כאשר הם נכנסו למחקר.

קבוצת הניסוי הפחיתה את רמת כולסטרול LDL ב- 40% תוך שנה, וב- 20% תוך 5 שנים; ירידה זו היא ברת השוואה עם זו שהושגה באמצעות תרופות להורדת רמת השומנים בדם בקרב אוכלוסייה אמבולטורית. לעומת זאת, דיאטת "הצעד השני" (Step 2 Diet)

[12] מפחיתה את רמת הכולסטרול LDL ב-5% אחוז בלבד, או אף בפחות.

רמות כולסטרול מסוג HDLירדו, ורמות הטריגליצרידים עלו בסך הכול בקרב קבוצת הניסוי, למרות שהיחס של LDL  ל- HDL השתפר. דיווחים עדכניים גורסים כי תופעה זו, שנצפית לעתים קרובות בדיאטות דלות שומן, עלולה להזיק. עם זאת, מטופלים בניסוי זה, הבודק את הקשר בין אורח חיים לבריאות הלב, הראו נסיגה משמעותית יותר של טרשת העורקים הכליליים כעבור 5 שנים, מאשר כעבור שנה, בנוסף לירידה משמעותית בכמות אירועי הלב. רמות נמוכות של כולסטרול HDL עקב הפחתת צריכת השומן הן יותר תוצאה של קצב הובלה נמוך[13]מאשר של קטבוליזם[14], האחראי למרבית המקרים של רמות HDL נמוכות באנשים הצורכים דיאטה מערבית אופיינית. אוכלוסיות הצורכות דיאטה דלת שומן המבוססת על מזון צמחוני, הן בעלות רמות HDL נמוכות ושיעור נמוך של מחלות לב כליליות. המידע שברשותנו מספק ראיות, תוך שימוש בארטריוגרפיה כלילית כמותית באוכלוסייה זו, כי הורדת כולסטרול HDL בהשפעת דיאטה, אינה טומנת בחובה את אותו הסיכון לטרשת עורקים, כמו רמות נמוכות של כולסטרול HDL בקרב אמריקאים הניזונים בדיאטה עתירת שומן. המטופלים מקבוצת הביקורת שהטרי-גליצרידים שלהם עלו במהלך השנה הראשונה למחקר, התבקשו למזער את צריכת הפחמימות הפשוטות, ורמות הטרי-גליצרידים ירדו בין השנה הראשונה לחמישית.

הירידה הניכרת בתדירות, חומרה ומשך תעוקת הלב בקרב קבוצת הניסוי כעבור שנה, נשמרה ברמות דומות כעבור 5 שנים. ירידה ארוכת טווח זו בתעוקת לב היא ברת השוואה עם זו שהושגה עקב ניתוח מעקפים או אנגיופלסטיקה, ותורמת לשמירת ההיצמדות לתוכנית לאורך זמן. מדדים המשווים בין שתי הקבוצות בתחום תעוקת הלב לא הראו מובהקות סטטיסטית כעבור 5 שנים, משום שההשתנות בתעוקת הלב הייתה רבה, ומטופלי קבוצת הביקורת שחוו את התסמינים החמורים ביותר עברו רה- וסקולריזציה.

כאשר התחלנו את המחקר, שיערנו כי המטופלים הצעירים יותר, שמחלתם מתונה יותר, הם בעלי סבירות גבוהה יותר להראות נסיגה, אך השערה זו לא אוששה. במקום זאת, מצאנו כי הגורם העיקרי שקובע

את השינוי באחוז היצרות הקוטר בקבוצת הניסוי אינו גיל או חומרת מחלה, אלא היצמדות לשינויים המומלצים בתזונה ואורח החיים. היחס בין רמת ההיצמדות לתוכנית לאחוז היצרות הקוטר בקבוצת הניסוי נמצא כעבור שנה וגם כעבור 5 שנים, ביחסי מינון- תגובה. ההיקף המינימאלי של העורקים הכליליים נותר יציב בקבוצת הניסוי, אך הוצר משמעותית בקבוצת הביקורת במהלך 5 שנות המחקר. ההבדלים באחוז היצרות הקוטר ובהיקף המינימאלי בין קבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת, נמצאו מובהקים סטטיסטית כעבור 5 שנים, על אף שמטופלי קבוצת הביקורת דיווחו על התנהגות מפחיתת- סיכונים התואמת ל"דיאטת הצעד השני" של התוכנית הלאומית לחינוך על כולסטרול ואיגוד הלב האמריקאי: הם צרכו בממוצע כ- 25% מהאנרגיה (קלוריות) מתוך שומן, והתאמנו כ-3.5 פעמים בשבוע בממוצע. נתונים אלה שומרים על עקביות ביחס למחקרים אחרים המראים כי שינויים מתונים בתזונה ואורח חיים יכולים להיות לא מספיקים על מנת לעצור את ההתקדמות של טרשת העורקים הכליליים, אלא אם משלבים אותם עם תרופות להורדת רמות השומנים.

כעבור 5 שנים, הקוטר הנורמאלי (המקטע עם ההיצרות המועטה ביותר הקרוב ביותר לקוטר המינימאלי) הוקטן מעט בקבוצת הניסוי, אך התרחב מעט בקבוצת הביקורת. צמצום מועט בקוטר הנורמאלי, עד לנקודה מסוימת, יכול לשפר את סקירת זילוח (פרפוזיה) שריר הלב (Myocardial Perfusion) באמצעות ייעול זרימת הדם- והפחתת איבוד הדם עם התקדמות הזרם, המתרחש כאשר הדם עובר בכלי דם שקוטר החלל שלהם תחילה רחב ולאחר מכן קטן בצורה חדה. בניגוד לכך, העלייה הקלה בקוטר הנורמאלי והירידה בקוטר המינימאלי שנראו בקרב מטופלי קבוצת הביקורת, הגדילו את זווית הכניסה, מה שמפחית עוד יותר את זרימת הדם. שיקולים תאורתיים אלה שומרים על עקביות עם זילוח מוגבר של שריר הלב (Myocardial Perfusion) בקבוצת הניסוי וזילוח מצומצם בקבוצת הביקורת, אשר נמדדו באמצעות סריקות טומוגרפיה ע"י פליטת פוזיטרון (PET)[15].

מחקר מוקדם הרבה יותר של מוריסון (Morrison) מצא כי הפחתה מתונה בצריכת שומן וכולסטרול משפרת את שרידותם של חולי הלב: כעבור 12 שנה, כל מטופלי קבוצת הביקורת מתו בהשוואה ל-62% ממטופלי קבוצת הניסוי, בניסוי לא אקראי. לאחרונה, מחקר חשוב של אסלטלין (Esselstyn) ושות' מדווח כי דיאטה דומה בתוספת תרופות להורדת רמות השומנים בקרב 11 מטופלים, יצרה נסיגה של 11 נגעים וייצוב בשאר 14 הנגעים כעבור 5.5 שנים. על אף שלא הייתה קבוצת ביקורת, אלה שהיצמדו לדיאטה דיווחו על מספר קטן באופן ניכר של אירועי לב מאשר אלה שלא.

כמו כל הניסויים הקליניים, למחקרנו יש מגבלות. למרות גיוונה של קבוצת המשתתפים, ייתכן שאינה משקפת את כלל האוכלוסייה של חולי מחלות לב כליליות. מחצית מן המטופלים שעברו ארטריוגרפיה כלילית כמותית בבתי החולים שהשתתפו בניסוי, לא ענו על כל קרטריוני ההכללה והפסילה, ולא הוזמנו להשתתף במחקר. כמו כן, מחצית מהמטופלים שהוזמנו להשתתף במחקר, סרבו. עם זאת, מעודד לדעת ש-50% מהמטופלים איתם יצרנו קשר, הסכימו להתנדב למרות הדרישה לארטריוגרפיה חוזרת, ומטופלי קבוצת הניסוי הצליחו להנהיג ולשמר שינויים משמעותיים באורח חייהם. ייתכן כי המדידות האנגיוגרפיות שאבדו במהלך המעקב השפיעו על קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת באופן שונה, על אף שאין בידנו נתונים המעידים על כך. כמו כן, קיים סיכוי לאיבוד דיפרנציאלי של נגעים בקרב המטופלים, על אף שאין ראיות המרמזות על כך; בשתי הקבוצות, היו 14 נגעים שאבדו במהלך המעקב. כמו כן, 4 נגעים אבדו בקבוצת הביקורת עקב ניתוח מעקפים או אנגיופלסטיקה.; מאחר ונגעים אלה הידרדרו עד לנחיצותה של רה- וסקולריזציה, הוצאת נגעים אלה מניתוח הנתונים יכול להפוך את איתור ההבדל בין הקבוצות לקשה יותר. לאחרונה השלמנו פרויקט הדגמה של מחקר רב מוסדי[16] שנועד בכדי להעריך את האפשרות היישומית ומדד העלות-מול-תועלת של התערבות מסוג כזה במדגם גדול יותר של חולים במחלות לב כליליות, המגוונים כלכלית וגיאוגרפית.

על אף שלא השתמשנו בתרופות המורידות את רמות השומנים בדם בקבוצת הניסוי, התמורה שהם עברו הודגמה במחקרים שפורסמו מאז שהחל הניסוי לבדיקת השפעת אורח החיים על בריאות הלב. איננו יודעים אם התוצאות בקרב מטופלי קבוצת הניסוי היו אף יותר מרשימות אם היינו כוללים בניסוי תרופות מסוג זה. המטופלים בקבוצת הביקורת שלא קיבלו תרופות להורדת רמות השומנים במהלך המחקר הראו הידרדרות משולשת באחוז היצרות קוטר העורקים בהשוואה לנוטלי התרופות. אף מטופל מקבוצת הניסוי לא נטל תרופות להורדת רמות השומנים במהלך המחקר, ועם זאת מטופלים אלה הראו תוצאות טובות יותר ממטופלי קבוצת הביקורת שנטלו את התרופות. תרופות להורדת רמות השומנים בדם הן יקרות, קשה להשיג התמדה בנטילתן, והשפעתן לטווח הארוך לא ברורה. בפועל, ניתן להציע למטופלים מגוון של אופציות טיפוליות, בכללן- שינויים משמעותיים באורח החיים, נטילת תרופות להורדת רמות השומנים בדם, ורה- וסקולריזציה, בנפרד או בשילוב מסוים.

לסיכום, חולים אמבולטוריים אלה, הצליחו להנהיג ולשמר שינויים משמעותיים בתחום התזונה ואורח חייהם במהלך 5 שנים, והראו רגרסיה משמעותית יותר של טרשת העורקים הכליליים כעבור 5 שנים מאשר כעבר שנה, כפי שנמדד באחוז היצרות הקוטר. בניגוד לכך, מטופלים שהתנהגו על פי ההמלצות המקובלות יותר הראו הידרדרות רבה יותר בטרשת העורקים הכליליים כעבור 5 שנים מאשר כעבור שנה, וחוו יותר מפי שניים אירועי לב מאשר המטופלים שהנהיגו שינויים משמעותיים באורח חייהם.

——————————————————-

[1] שניתן למדוד אותה

[2] הכוונה למדד אבסולוטי בהתייחס לאחוזים, שהינם יחסיים בהגדרתם- לדוגמא, אם בשנת 80 עישנו 40% מהאוכלוסייה, ובשנת 90 30%, ניתן לומר שמספר המעשנים ירד ב- 10 נקודות אחוז מוחלטות.

[3] הכוונה לחולים שבאים לקבל טיפול במרפאה /בית חולים באופן קבוע, אך אינם מאושפזים ממש במסגרת רפואית.

[4] http://en.wikipedia.org/wiki/Arteriography – ארטריוגרפיה= אנגיוגרפיה, הם משתמשים בשני השמות לסירוגין למרות שמדובר בהיינו הך- אי לכך אני נאמנה למקור.

[5] ההיפך מאפקט פלסיבו- כאשר חולה מדווח על תופעות לוואי או הרעה במצבו עקב טיפול ניסיוני שהוא מקבל, על אף שאין שום קשר אמיתי בין הטיפול לתופעות. אפקט זה מסוכן מאד כי הוא עלול לגרום לחולה להפסיק טיפול שחייו תלויים בו.

[6] כלומר- קבוצה אחת אספה את הנתונים ואחרת, שלא הייתה מעורה כלל באיסוף הנתונים, ניתחה.

[7] מיקרו- מול פר ליטר

[8] מיקרו גרם פר דצה-ליטר

[9]Just as there are many forms of energy, there are different ways to measure these forms. In science, work and energy are commonly measured in joules. One joule is the amount of energy it takes to lift an object that weighs one Newton a one meter distance.

[10] יש כאן בעייה במספר- הוא צריך להיות 4 ספרתי, לא הצלחתי להבין מהו, כדאי לבדוק אולי בכתב העת.

[11] שכבה יחידה של תאים שטוחים המרפדת את מדורי הלב ואת כלי הדם והלימפה. ראה גם אפיתל.

[12] סוג מקובל של דיאטה להורדת רמת השומנים בדם, שהייתה מומלצת ע"י משרד הבריאות האמריקאי. עוד על כך ב- http://cholesterol.healthinfotips.com/diet-step2.html

[13] הכוונה להובלה שמהווה חלק מתהליך חילוף החומרים

[14]קטבוליזם: תהליך מטבולי בגוף במהלכו מתפרקות מולקולות מורכבות לפשוטות יותר ומשתחררת אנרגיה

[15] Positron Emission Tomography, PET:

טכניקת הדמיה ממוחשבת אבחונית, שמייצרת הדמיות דו או תלת-מימדיות המשקפות תפקוד של רקמות, כגון המוח, הלב וכלי הדם.

[16]A multicenter research trial is a clinical trial conducted at more than one medical center or clinic.